Juan Díaz de Solís
En 1516, Juan Díaz de Solís se encontró ante la desembocadura del Río de la Plata con la consigna de encontrar un paso que uniera el Atlántico con el Mar del Sur. Solís tenía la misión de reconocer estas tierras como medio de afianzar la soberanía española. Penetró en el Río de la Plata, al cual llamó Mar Dulce, fue atacado por los indios y muerto junto a 6 compañeros.
Los exploradores regresaron a la península al mando de Torres. Una parte se quedó en la isla Santa Catalina. Los demás llegaron a España en 1516. La expedición no encontró el paso buscado; el piloto mayor había muerto. España había logrado poner sus manos en estas regiones.
Hernando de Magallanes
Los reyes de España no se conformaron con la expedición de Solís. Carlos V le encomendó a Hernando de Magallanes la búsqueda del paso hacia el Mar del Sur.
Magallanes equipó 5 naves y, siguiendo el derrotero de Solís, penetró en el Mar Dulce o Río de Solís en 1520, luego se dirigió al sur.
Las dificultades fueron causadas por la sublevación de los capitanes de las naves. Magallanes ordenó la represión. En agosto salió de San Julián hacia el sur.
Encontró el paso buscado en noviembre, al que llamó de «Todos los Santos», hoy Estrecho de Magallanes, saliendo al Mar del Sur (Pacífico). Puso proa al noroeste en busca de las islas de las especias, se quedaron sin comida ni agua y reabastecieron en la isla de los Ladrones. Al llegar a Filipinas, los aborígenes mataron a Magallanes. Sebastián Elcano tuvo que regresar a España, después de un viaje llegó a la península con 18 compañeros en 1522.
Sebastián Gaboto
Su misión consistía en seguir el derrotero de Magallanes. Remontó el Plata y en San Lázaro encontró al grumete de Solís. Luego decidió reconocer el río Paraná en 1527, cerca de la desembocadura del Carcarañá asentó un precario al cual llamó Sancti Spiritu y dejó en él una guarnición. En 1528 volvieron a Paraguay y después ordenó explorar el Bermejo.
Diego García
Su misión era llegar a las Molucas siguiendo la ruta de Magallanes. La tentación de las noticias acerca de las riquezas lo llevó a remontar el Río de la Plata. Los dos exploradores se encontraron en 1528, discutieron sobre sus derechos para explorar el Paraná. Mientras reconocían el Pilcomayo, los indios destruyeron Sancti Spiritu y mataron a la guarnición. Los marinos llegaron a España. Francisco César con 15 hombres se internó en Córdoba y San Luis, regresó a Sancti Spiritu en 1529. Sus hombres hablaron de encontrar oro y plata.